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May 07, 2023

PROTACs: grandes oportunidades para academia e indústria (uma atualização de 2020 a 2021)

Transdução de Sinal e Terapia Alvo

Transdução de sinal e terapia direcionada volume 7, Número do artigo: 181 (2022) Cite este artigo

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A tecnologia PROteolysis TArgeting Chimeras (PROTACs) é uma nova estratégia de degradação de proteínas que surgiu nos últimos anos. Ele usa pequenas moléculas bifuncionais para induzir a ubiquitinação e degradação de proteínas-alvo através do sistema ubiquitina-proteassoma. Os PROTACs podem não apenas ser usados ​​como possíveis tratamentos clínicos para doenças como câncer, distúrbios imunológicos, infecções virais e doenças neurodegenerativas, mas também fornecem ferramentas químicas exclusivas para pesquisas biológicas de maneira catalítica, reversível e rápida. Em 2019, nosso grupo publicou um artigo de revisão "PROTACs: grandes oportunidades para academia e indústria" na revista, resumindo os compostos representativos dos PROTACs relatados antes do final de 2019. Nos últimos 2 anos, todo o campo da degradação de proteínas experimentou rápido desenvolvimento, incluindo não apenas um grande aumento no número de trabalhos de pesquisa sobre tecnologia de degradação de proteínas, mas também um rápido aumento no número de degradadores de moléculas pequenas que entraram e entrarão no estágio clínico. Além do PROTAC e da tecnologia de cola molecular, outras novas tecnologias de degradação também estão se desenvolvendo rapidamente. Neste artigo, resumimos e revisamos principalmente os PROTACs representativos de alvos relacionados publicados em 2020–2021 para apresentar aos pesquisadores os desenvolvimentos interessantes no campo da degradação de proteínas. Os problemas que precisam ser resolvidos neste campo também serão brevemente apresentados.

Em 2001, o grupo Crews e o grupo Deshaies relataram o primeiro exemplo de PROTACs.1 Como uma nova tecnologia de biologia química, os PROTACs apresentam uma estratégia de knockdown químico ao seqüestrar o sistema ubiquitina-proteassoma com pequenas moléculas bifuncionais que podem ligar simultaneamente a proteína alvo e a ubiquitina ligase E3 e induzem a proteína alvo a ser ubiquitilada e então degradada pelo proteassoma (Fig. 1). Nos últimos 20 anos, especialmente desde que o dBET1 PROTAC baseado em pomalidomida como o ligante E3 ligase degradou com sucesso a proteína BET em 2015,2 o campo dos PROTACs deu início a um período de rápido desenvolvimento (Fig. 2a). Até agora, uma variedade de PROTACs derivados de diferentes ligases E3 e ligantes de proteínas foram divulgados para conseguir a degradação de vários tipos de proteínas interessantes.

O mecanismo de degradação de proteínas mediada por PROTAC

As pesquisas do PROTAC de 2001 a 2021. a As publicações dos PROTACs de 2001 a 2021. b A estrutura do ARV-110 e ARV-471. c A comparação das metas do PROTAC em diferentes doenças entre 2001–2019 e 2001–2021. d Classificação e porcentagem de quinases degradáveis

Devido ao seu modo de ação único, a tecnologia PROTACs tem recebido grande atenção na indústria e tem sido aplicada ao possível tratamento de cânceres, distúrbios imunológicos, infecções virais, doenças neurodegenerativas, etc. Arivinas, uma empresa biofarmacêutica em estágio clínico, divulgou recentemente as estruturas do degradador do receptor de androgênio (AR) ARV-110 e do degradador do receptor de estrogênio (ER) ARV-471 (Fig. 2b).3,4,5 Os resultados anunciados anteriormente indicam que o ARV-110 é seguro e eficaz para pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração (mCRPC). Este é o primeiro dado de ensaio clínico do PROTAC e representa um marco na transformação da tecnologia PROTAC em uma nova estratégia de tratamento. Como o primeiro agente degradador de receptores de estrogênio direcionado a entrar em ensaios clínicos, o ARV-471 é outro potencial medicamento de primeira classe que pode trazer esperança para pacientes com câncer de mama. Além das moléculas PROTAC de alvo AR e ER, mais e mais degradadores PROTAC entraram na fase de ensaios clínicos nos últimos 2 anos. Por exemplo, os novos alvos dessas moléculas PROTAC incluem BCL-xL, IRAK4, STAT3, BTK, BRD9, MDM2, etc., entre os quais a maioria são os primeiros alvos da classe. Além de ser usado como possíveis tratamentos clínicos, o PROTAC é uma eficiente ferramenta de knockdown de proteínas que pode controlar diretamente os níveis de proteínas sem operações de edição de genes. Ele pode ser usado como um complemento útil para ferramentas de pesquisa genética existentes e fornecer respostas possíveis para muitas questões biológicas fundamentais. Com a compreensão profunda do mecanismo do PROTAC e seu grande potencial em pesquisa biológica e tratamento de doenças, mais e mais pesquisadores começaram a prestar atenção a este campo, e mais alvos provaram ser degradáveis ​​pelas moléculas do PROTAC. Em 2019, escrevemos uma revisão dos PROTACs nesta revista,6 resumindo que havia cerca de 40 proteínas que poderiam ser degradadas naquele momento. De acordo com as últimas estatísticas de dezembro de 2021, as metas do PROTAC relatadas atingiram mais de 130 (Fig. 2c). O número de alvos degradáveis ​​relatados em 2020-2021 (cerca de 90) excedeu completamente a quantidade total dos 18 anos anteriores, indicando que a era da degradação de proteínas chegou.